Aciz Gebelik

Gebelik süresince tiroid bezi, tiroid fonksiyonları, iyot metabolizması ve immün sistemde birçok değişiklik ortaya çıkmaktadır. Bu durum özellikle endemik guatr bölgesi olan ülkemiz için önem taşımaktadır. Yine ülkemizde son yıllarda otoimmün tiroid hastalıklarının sıklığı da giderek artış gösterm ektedir. Gebelik süreci hastalıklar ve kullanılan ilaçlar bakımından hem anne adayı hem de hekimi açısından stresli bir dönemdir. Bu nedenle de tiroid hastalıkları ve tedavisinde gebelik sırasında oluşan değişikliklerin iyi bilinmemesi, bu sürecin anne ve fetüs için zararlı etkilerle sonlanmasına neden olabilmektedir.

1. Gebelik Sırasında Tiroid Bezi ve İşlevleri ile İyot Metabolizmasında Görülen Değişiklikler- İmmün Sistem Değişiklikleri:

Gebelik genel olarak tiroid hormonu ve iyot gereksiniminin arttığı fizyolojik bir süreçtir. Gebelikte tiroid bezinde, tiroid hormonlarında, iyot metabolizması ve immün sistemde ortaya çıkan değişikliklerin nedenleri kısaca dört ana mekanizmayla açıklanabilir.

i. Gebelik sırasında artan estradiol (E2) etkisi ile tiroksin bağlayan globulin (TBG) miktarı artmaktadır. E2 etkisi ile TBG'nin yıkımı azalır, hepatik sentezi artar. Buna bağlı olarak total tiroksin (TT4) ve daha az olmak üzere total triiodotironin (TT3) artar. Genelde serbest tiroksin (ST4) ve serbest triiodotironin (ST3) normaldir. Total fraksiyonların artışı ile özellikle gebeliğin sonlarına doğru serbest fraksiyonlar azalır. Bu ise tiroid stimülan hormon-tirotropin (TSH)'nın uyarılmasına neden olur. Sonuçta tiroid bezinde hiperplazi oluşur.

ii. GFR (Glomerular Filtration Rate) artışına bağlı olarak iyodun renal klirensi ve idrarla atılan iyot miktarı artar. Fetüs tiroid hormonu sentezlemek için gerekli iyodu anneden sağlar. Gebelerde günlük iyot gereksinimi 200 mg'dır. İdrar ve plasenta ile iyot kaybedilince T4 ve T3 azalır (TBG'nin parsiyel desatürasyonuna bağlı sekresyonları azalır.), TSH uyarılır ve tiroid bezinde hiperplazi oluşur.

iii. Human Corionik Gonadotropin (hCG) hafif tiroid stimülan etkisi vardır. Bu nedenle birinci trimesterde FT4 ve FT3 artıp, TSH azalabilir. Gebelerin %20'sinde TSH normalin altına inebilir. Bu durum özellikle hiperemezis gravidarum olan hastalarda belirgindir. Hiperemezis gravidarumlu hastaların %66'sında biyokimyasal olarak hipertiroidizm saptanabilir. Ancak çok az bir kısmında tirotoksikoz kliniği vardır (Gestasyonel Tirotoksikoz). Bu hastalarda yüksek tiroid stimülan aktiviteye sahip hCG varyantı salgılandığı düşünülmektedir ve hCG 10-12. haftada pik yapar. Gestasyonel tirotoksikoz 18. haftada kendiliğinden sonlanır.

Gebelikte Tip I deiodinaz aktivitesi etkilenmez. Plasentada yüksek oranda Tip II ve III deiodinaz aktivitesi vardır. Tip II deiodinaz lokal T3 oluşumunu sağlar. Tip III deiodinaz T4'ü rT3 ve T2'ye dönüştürür. Plasenta annenin tiroid hormonlarına karşı bir bariyer oluşturmaz, geçişi düzenler. 10-12. haftaya kadar fetüs gelişimi anneden geçen tiroid hormonları ile olmaktadır. Bundan sonra ise fetüs tiroidi kendi hormonunu sentezler.

iv. Babadan gelen antijenlerin varlığında fetüsün kaybını önlemek için gebelikte annenin immün sistemi süprese olur. T ve B hücre işlevleri, T hücre sayısı, immünglobulin düzeyleri, NK hücre aktivitesi azalır. T helper/ süpresör oranı azalır, helper hücrelerde özellikle Th2 (antiinflamatuvar) fraksiyon etkinlik kazanır. Doğum sonrası 1-4. ayda sitotoksik T hücreler, NK hücreler, T helper/süpresör oranı, Th1 (proinflamatuvar) fraksiyon artar. Hücresel immünite kuvvetlenir. Antikor üreten CD5+hücreler ise 4. aydan sonra artar ve humoral immünite kuvvetlenir. Tüm bu immün değişikliklere paralel olarak gebelikte otoimmün tiroid hastalıklarının aktivitesinde azalma olurken postpartum dönemde ise klinik seyirde bir alevlenme ortaya çıkmaktadır. Gebelik süresince tiroid bezi, tiroid hormonları, tiroid ile ilişkili bileşik ve işlevlerde gözlenen değişiklikler Tablo I'de gösterilmiştir.

Tiroid bezi, tiroid hormonları ve iyot metabolizmasındaki tüm bu değişikliklerden anlaşılacağı gibi gebelik guatrojen bir etki oluşturmaktadır. Bu etki iyot eksikliği olan bölgelerde oturan gebelerde daha da önem kazanmaktadır. Guatrlı hastaların çoğunun kadın olmasında gebeliğin önemli bir rolü vardır.

2. Gebelerde Ötiroid Diffüz Guatr (ÖDG) ve Nodüler Guatr:

Ülkemiz endemik guatr bölgesi olduğu için gebelerde hem diffüz hem de nodüllü guatr sık olarak görülmektedir. Hastalar gebe olduklarını öğrenince almakta oldukları tüm tedavileri kesme eğilimindedirler ve ne yazık ki levotiroksin (LT4) tedavisinin kesilmesi bazı hekimlerce de desteklenmektedir. Daha önce de belirtildiği gibi gebelik guatrojen bir etkiye sahiptir ve bir çalışmada hafif iyot eksikliği olan gebelerde gebelik sırasında tiroid volümünün ortalama %30 arttığı saptanmıştır. Bu artış gebelerin %20'sinde guatr ortaya çıkartacak boyutlardadır. Gestasyonal guatr gelişenlerin %50'sinde guatr kalıcıdır. Gebelerde tiroid volümü artışı iyot eksikliği ile doğru orantılıdır. İyot eksikliği olan bölgelerde gebeliğin guatrogeneze katkısı daha da fazladır. Bu nedenle ÖDG ya da nodüler guatr nedeniyle süpresyon tedavisi altındaki hastalar gebe kalınca LT4 tedavisi kesilmemelidir. Süpresyon dozu gebelikte artan gereksinim nedeniyle yetersiz kalabilir. 6-8 haftada bir TSH izlemi ile gerekirse doz %25-50 oranında artırılmalıdır. Tedavi kesilecekse tedrici olarak doz azaltımı ile kesilmelidir. Çünkü LT4 etkisi ile süprese olan hipofiz-tiroid aksı hemen aktive olamaz ve bu sırada özellikle fetüs hipotiroidik bir ortamda kalabilir. Hedeflenen TSH düzeyleri gebe olmayanlardan farklı değildir.

3. Gebelikte Yeni Saptanan Nodüler Guatr ve Tiroid Kanserleri:

Gebelik sırasında yeni saptanan nodüler guatr sıklığı %10'dur. Çoğunlukla benigndir. Çoğu nonfonksiyonedir. Gebelik sırasında nodüler guatr saptanmışsa öncelikle TSH ölçümü ile nodülün işlevi hakkında bilgi edinilmeye çalışılır. Tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi (TİİAB) tanı ve kuşkulu nodüllerde izlem için en değerli inceleme yöntemidir. Yine nodülün ultrasonografik olarak izlemi ve palpe edilemeyen başka nodüllerin varlığının araştırılması olanaklıdır. Benign nodüllerde süpresyon tedavisine başlamakta hiçbir sakınca yoktur. TİİAB kuşkulu ise cerrahi tedavi doğum sonrasına ertelenebilir. Kuşku kuvvetli ise ve hasta da tedavinin biran önce yapılmasını istiyorsa cerrahi tedavi 2. trimesterde yapılmalıdır.

Differansiye tiroid kanserlerde en erken zamanda operasyon yapılmalıdır. Ancak yine de 2. trimester en uygun zamandır. Hatta doğum sonrasına dek ertelenebileceğine ilişkin görüşler de vardır. Ameliyatın doğum sonrasına ertelenmesinin lokal lenf nodu metastazı olan olgularda bile hastalığın prognozunu ve sürviyi etkilemeyeceği, buna karşın ikinci trimesterde yapılsa bile cerrahi tedavinin anne ve fetüs üzerine olumsuz etkilerinin olabileceği söylenmektedir. Gebeliğin differansiye tiroid kanserler üzerine olumsuz etkisi yoktur, gebelikte ortaya çıkan hormonal değişikliklerin differansiye tiroid kanserin gidişini etkilemediği gösterilmiştir. Daha önce belirtilenin tersine bugün için daha önceden differansiye tiroid kanseri tanısı almış olan kadınlarda gebeliğin önlenmesi ya da terapötik abortus gerekmez.

Medüller tiroid karsinomunda tanı konar konmaz ve 22. haftadan önce cerrahi tedavi yapılmalıdır. Erken cerrahi tedavi özellikle tümör 1 cm'den büyükse ve lenf nodu metastazı varsa endikedir.
Sonuç olarak son yıllarda gebelik sırasında saptanan nodüler guatr ve differansiye tiroid kanserlerde özellikle TİİAB'nin tanıdaki yeterliliği kanıtlandıktan sonra yaklaşım değişmiş olup TİİAB sonucu kuşkulu olanlarda ve hatta differansiye tiroid kanserlerde cerrahi tedavinin 2. trimester yerine postpartum dönemde yapılmasının prognoza olumsuz etkisinin olmadığı belirtilmekte ve cerrahi tedavinin postpartum dönemde yapılması önerilmektedir.

4. Gebelik ve Hipertiroidizm:

Hipertiroidizmin gebelikte prevalansı
%0.05-0.2 'dir. Gebelikte hCG artışı ve aktivitesinin kuvvetli olmasına bağlı gebelerin %20'sinde TSH normalin altına inebilir.

Gebeliğin hiperdinamik ve hipermetabolik bir süreçtir. Bu nedenle hipertiroidizm bulguları gözden kaçabilir. Ancak gebeliğin seyri sırasında annenin kilo alamaması, guatr varlığı, Graves hastalığı öyküsü, tiroid orbitopatinin saptanması ve valsalva manevrası ile de 100 atım/dk'nın üzerinde taşikardi olması gibi bulgular tanıda yardımcı olabilir. Gebelerde de tiroid işlevlerini belirlemede en değerli test sensitif TSH ölçümüdür. Tanı düşük TSH ve yükselmiş FT4 düzeylerinin saptanması ile konur. Tanıda kuşku varsa tiroid işlev testleri 3-4 haftada bir yinelenir.

Graves hastalığı reprodüktif çağda ve gebelerde en sık rastlanan hipertiroidizm nedenidir. Gebeliğin 2. yarısında immün süpresyon nedeniyle klinik seyir hafifler. Doğum sonrası relaps ya da klinik seyirde ağırlaşma ortaya çıkar. Geçmişte yapılan çalışmalarda hipertiroidik gebelerin %7.9'unda fetüs kaybı olduğu bildirilmiştir. Daha yeni çalışmalarda ise %25 ölü doğum, %45.8 prematüre doğum bildirilmiştir. Kontrasepsiyon sırasında hipertiroid olan gebelerin %25.7'sinde abortus, %14.9'unda ölü doğum görülmüştür. İlk trimesterden sonra gebelik üstüne olumsuz etkileri daha kuvvetlidir. Tedavi edilmeyen hipertiroidizmde %6 oranında anensefali ve imperfore anüs bildirilmiştir. Kontrolsüz hipertiroidizmde düşük doğum ağırlığı riski 9 kat fazladır. Önemli preeklampsi ve konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir. Anneden geçen antikorlar nedeniyle yenidoğanda hipertiroidizme neden olabilir. Komplikasyonlar 30 hafta ve üzerinde hala tirotoksik olanlarda, 10 yıl ve daha uzun süre Graves hastalığı olanlarda, 20 yaşından önce Graves hastalığı başlayanlarda ve Tiroid Reseptör antikor düzeyi %30 üzerinde olanlarda daha sık ortaya çıkar.

Tedavinin temeli biran önce annede ötiroid durumun sağlanmasıdır. FT4 ve FT3 fetüsü hipotiroidizmden korumak için normalin üst sınırında tutulur. Izlemde TSH dikkate alınmamalıdır, çünkü TSH daha geç dönemde normalleşir ve TSH'yı biran önce normale getirmeye çalışmak fetüsü hipotiroidizm riski ile karşı karşıya bırakabilir.

Seçilecek tedavi antitiroid ilaç (thionamidler) tedavisidir. Thionamidlerden Propylthiouracil (PTU) seçilen ilaçtır. PTU'nun transplasental geçişi daha azdır. PTU daha fazla proteinlere bağlanır ve bu yüzden emziren annelerde de tercih edilir. Methimazolle aplasia cutis congenita olguları bildirilmiştir. Tedaviye 3x100-150 mg PTU ile başlanır. Dozun 100 mg/günün altına indirilmesine çalışılır. En önemli fetal yan etki hipotiroidizmdir. Ötiroid durumu sağlamak için tedaviye LT4 eklemek yerine doz azaltılmalıdır, çünkü LT4'ün plasental geçişi çok az olduğundan yüksek dozda kullanılan PTU ile fetal hipotiroidi riski artmaktadır.

Radyoaktif İyot (RAI) tedavisi gebelerde kontrendikedir. 10. haftadan önce fetüs tiroidi iyodu tutmamakla birlikte gebeliğin hangi döneminde olursa olsun yanlışlıkla RAI tedavisi verilmişse terapötik abortus yapılmalıdır. Tanısal amaçlı RAI verilenlerde terapötik abortus tartışmalıdır.

Hipertiroidik gebelerde gerekli ise cerrahi tedavi 2. trimesterde yapılmalıdır. İlk trimesterde spontan abortus riskini artırdığından cerrahi tedavi yapılmaz, fakat mutlaka gerekli ise ilk trimesterde de cerrahi tedavi uygulanabilir. Ancak antitiroid ilaç tedavisine üstünlüğü yoktur. Antitiroid ilaçlarla kontrol edilemeyen tirotoksikozda uygulanmalıdır.

Beta bloker tedavisi kısa süreli ve belirtilerin çok şiddetli olduğu olgularda ve tiroidektomi öncesi kullanılmalıdır.

5. Gebelik ve Hipotiroidizm:

Gebelerde kalıcı hipotiroidizm %0.11 görülür. Geçici-subklinik hipotiroidizm oranı
%0.19'dur. Genelde tiroidektomi ve RAI tedavisi sonrası görülür ama, spontan-otoimmün hipotiroidiye de rastlanmaktadır. Özellikle gebelikten önce tiroid otoantikorları pozitif saptanan kadınlarda daha yüksek oranda hipotiroidizm gelişmektedir. Tedavi edilmezse anne ve fetüs üzerine olumsuz etkileri vardır.

Tanıda en değerli test TSH ölçümüdür. Tüm gebelerde birinci trimesterde TSH ölçümü hem anne hem de fetüs üzerindeki olumsuz etkilerin ortaya çıkmasını engellemede yararlı olacaktır.

Gebeliğin 13-28 haftaları arasında ötiroid duruma getirilen gebelerin bebeklerinde herhangi bir bozukluk olmadığı bildirilmiştir. Eğer hipotiroidizm düzeltilmezse %10-20 konjenital anomali, %20 mental retardasyon, % 50-60 mental ve somatik gelişim bozukluğu olduğu bildirilmektedir.

LT4 tedavisine karşın annede anemi (%31), preeklampsi (%44), abrupsiyo plasenta (%19) ve postpartum hemoraji (%19); yenidoğanda düşük doğum ağırlığı (%31) ve fetal ölüm (%12) sıktır. Gestasyonel hipertansiyon klinik hipotiroidide %22, subklinik hipotiroidide
%15, normalde ise %7.6 oranında saptanır.

Hipotiroidik kadınlarda gebelik öncesi mutlaka ötiroid durum sağlanmalı ve stabil bir replasman dozuna ulaşılmalıdır. TSH ve ST4 ilk trimesterde ve bundan sonra her 6-8 haftada bir ölçülmelidir. Cerrahi olarak ya da RAI ile tiroid bezi ablasyona uğratılan kadınlarda gebelik fark edilir edilmez doz %25-50 artırılır. Gebe olmayan hipotiroidik kadınlarda LT4 gereksinimi 110-115 mg/gün iken gebelerde gereksinim 146 mg/gün olarak saptanmıştır. Doğum sonrası TSH ve FT4 ölçümü ile dozun yeniden azaltılması gerekir.

Sonuç olarak iyot eksikliği olan ülkemizde tüm gebeler yeterli iyot almaları yönünde uyarılmalıdır. Endemik guatr bölgesinde olduğumuz için birçok anne adayı LT4 süpresyon tedavisi altında olabilir. Bu hastalarda gebe kaldıklarında ilaç tedavisi kesilmemeli ve gerekiyorsa doz gereksinime göre artırılmalıdır ve bu durum hipotiroidizm nedeniyle replasman tedavisi almakta olan hastalar için de geçerlidir. Yine tüm gebelerde birinci trimesterde TSH ölçümü yapılarak tiroid disfonksiyonu açısından risk altındaki gebeler saptanarak tedavi ve izlemleri planlanmalıdır.

Dr. Ayhan Karakoç*, Dr. Nuri Çakır**
* Uzm.; GÜTF Endokrinoloji ve Metabolizma BD
** Doç..; GÜTF Endokrinoloji ve Metabolizma BD